研究内容


 

血管の新しい出血機構と新血管強化薬の研究


 ハブ、マムシ、ガラガラヘビなどの出血性ヘビ毒による毒性発現は、毒中に存在する多種の出血性プロテアーゼによる出血が原因ですが、その出血誘導機構やプロテアーゼ標的は分かっていませんでした。またそのプロテアーゼに類似したプロテアーゼがヒトの白血球やがん細胞が血管を通り抜ける機構に関与すると考えられていますが、同様に標的が分かっていません。当研究室で見出された毒素の一つは、血管組織繊維であるコラーゲンやラミニンなどを全く分解できないにもかかわらず、強力に出血誘導をすることが分かりました。このような細胞作用因子のみで起こる新しい出血機構について研究しています。最近この研究から、血管細胞間接着を開口させる受容体が見出されました(図)。この受容体の活性化を阻害する抗体は、出血や血管細胞間開口を阻害します。ヒトのプロテアーゼも同じ受容体に同じ作用を持つことから、ヒトの白血球やがん細胞も同様の血管壁開口の引き金の受容体を刺激することによって血管を出入りしている可能性が示唆されました。また、当研究室では出血性ヘビ毒による出血を強力に阻止する低分子物質も見つかっています。現在、この新しい血管壁開口機構やその阻害抗体や阻害分子の研究を進め、ヘビ咬症治療薬、白血球透過・がん浸潤阻害剤の実現を目指しています。また、他の病気の出血機構にも、この新しい血管壁開口機構が関与するかどうかを調べています。


1) Seo T, Sakon T, Nakazawa S, Nishioka A, Watanabe K, Matsumoto K, Akasaka M, Shioi N, Sawada H, Araki S. (2017) Haemorrhagic snake venom metalloproteases and human ADAMs cleave LRP5/6, which disrupts cell-cell adhesions in vitro and induces haemorrhage in vivo. FEBS J. Apr 20. doi: 10.1111/febs.14066. pubmed

2) Araki S. (2016) Endothelial Cell Toxicity of Vascular Apoptosis-Inducing Proteins from Hemorrhagic Snake Venom. Springer Netherlands, P. Gopalakrishnakone et al. (eds.), Snake Venoms, Toxinology pp145-159, DOI 10.1007/978-94-007-6648-8_5-1 Link

3) Araki S. (2013). Vascular Apoptosis-Inducing Protein 1. In: Neil D. Rawlings and Guy S. Salvesen, editors, Handbook of Proteolytic Enzymes. Oxford: Academic Press, 2013, pp. 1036-1038. Link

4)Takeda S , Igarashi T , Mori H, & Araki S (2006). Crystal structures of VAP1 reveal ADAMs’ MDC domain architecture and its unique C-shaped scaffold. EMBO J 25: 2388-2396. pubmed

5) Masuda S, Ohta T, Kaji K, Fox JW, Hayashi H, Araki S. (2000) cDNA cloning and characterization of vascular apoptosis-inducing protein 1. Biochem Biophys Res Commun. Nov 11;278(1):197-204. pubmed

6)Masuda S, Araki S, Yamamoto T, Kaji K, Hayashi H. (1997) Purification of a vascular apoptosis-inducing factor from hemorrhagic snake venom. Biochem Biophys Res Commun. Jun 9;235(1):59-63. pubmed