体軸形成

（図１）Wnt/β-cateninが活性化できず、背側組織ができないゼブラフィッシュtokkaebi変異体

　1924年、シュペーマンとマンゴールドはイモリを用いた発生学的実験から、胚の背側組織の一部が神経・筋肉など背側組織を前後に正確に誘導する活性をもつことを示しました。この部分は背側オーガナイザーと呼ばれ、長年、発生学者の興味を魅きつけてきました。魚類・両生類では、受精卵植物極に存在する背側化決定因子が胚背側に移動し、背側胚盤細胞においてWntシグナルを活性化し、背側特異的遺伝子を活性化することにより、背側オーガナイザーの誘導を引き起こすと考えられています。さらに、背側オーガナイザーからの細胞間シグナル分子によって背腹・前後軸が形成されます。背側オーガナイザーに由来する組織は、器官形成期に左右軸を形成するために重要な役割を演じていることが分かっています。私達はこれまでゼブラフィッシュを用いて、背側オーガナイザー形成に関与する接合遺伝子カスケードを見出して来ました。また、背側オーガナイザー因子の新しい活性制御機構も明らかにし、左右軸形成のメカニズムの解析も行ってきました。現在、ゼブラフィッシュとメダカを用いて、最初に背側がどのように決まるのかを明らかにしたいと考えています。

神経高次構造形成―小脳発生

（図２）ゼブラフィッシュ小脳（緑：顆粒細胞、赤紫：顆粒細胞平行線維）

　脊椎動物の中枢神経組織は、背側オーガナイザーからのシグナルによって誘導され、中胚葉からの後方化シグナル（Wnt, Fgfシグナル等）の強弱によって前後軸に沿った神経領域が決定されます。私達は、これまで背側オーガナイザーと後方化シグナルによって制御され、中枢神経組織のパターニングや神経細胞の分化を制御する転写因子群を明らかにして来ました。
中枢神経組織の中でも小脳は、魚類から哺乳類まで構造・神経回路が保存されています。GABA作動性神経であるプルキニエ細胞と、グルタミン酸作動性神経の顆粒細胞は、異なる神経前駆細胞から形成され、異なる入力情報を受け取ります。二つの入力情報はプルキニエ細胞で統合され小脳外へ出力されることで、行動だけでなく高次な神経活動を制御しています。この単純の図式は、脳の神経回路の形成機構を明らかにする良いモデルだと考えています。また、魚類小脳では、成体になってからもニューロン新生が起こり、絶えず神経回路がリモデリングされています。私達は、ゼブラフィッシュ・メダカを用いて、プルキニエ細胞・顆粒細胞が出来る過程、特にニューロンの極性化・神経突起形成の過程を可視化し、遺伝学的手法を用いて神経回路・高次構造が形成されるメカニズムを明らかにします。また、成体でのニューロン新生のメカニズムを明らかにするとともに、その生物学的意義を明らかにしたいと考えています。

メダカの遺伝学

　当研究室の前身である淡水魚類系統保存実験施設の時代から、故富田英夫教授によって収集された80以上の自然突然変異体を中心に、多種多様なメダカの変異体が保存されています。私達は、これらのメダカを材料として、体色や形態などの形成機構を発生学的な観点から研究しています。また、メダカの変異体をモデルとして、多発性嚢胞腎症をはじめヒト遺伝性疾患の発症機序の解明に取り組んでいます。

日比教授と研究室のメンバー